刻痕1（刻痕1解析）

前言

刻痕片是一种特殊的片剂，可以整片服用，也可以在碎片(一片或多片)后服用。雕刻片的外观和形状与普通片相同，多为圆形、椭圆形或胶囊形。一般来说，普通片上有一个或两个（十字线）的雕刻，也有更多的雕刻。一方面，雕刻的作用是识别它和非雕刻片，另一方面，它很容易折断。老年患者、儿童和一些特殊患者有时很难吞下固体片，可以通过将整个片分成多片来解决这个问题；有些药物比较特殊，生产线不能满足最小剂量片的要求，可以通过放大剂量来解决；更重要的是，雕刻片可以节省药物的治疗成本。

“FDA指南”Tablet Scoring: Nomenclature，Labeling and Data for Evaluation“指出，如果RLD是一种刻痕片，建议仿制药与RLD保持一致。一方面，患者在切换制造商时不必过多考虑与剂量相关的问题，另一方面，与RLD保持一致，更有利于仿制药公司竞争市场。指南“ANDA Submissions- Refuse-to-Receive StandardsFDA还提到，FDA将拒绝申请与RLD标记不一致的仿制药（除非标记不一致的理由足够）。因此，从注册申报的角度来看，标记片与RLD的一致性有利于提高申报的成功性。

雕刻设计要求

刻痕1

雕刻片可以碎片或整片，所以碎片后的单位剂量不能低于最低治疗量。例如，琥珀酸美托洛尔缓释片（倍他乐克）的最低治疗剂量为12.5mg/次，所以25毫克可以设计成含有痕迹的片剂。如果是新药，应说明临床治疗中断片剂量的合理性。

切片过程应安全，不会造成意外药物暴露的风险。切片的方法有很多：可以购买特殊的切片机切片，也可以通过手切片，也可以通过干净的剪刀或菜刀切片。切片机在中国并不广泛使用，其中大部分是手工切片。无论如何，切片过程都应该是安全的，对于潜在的药物（如致畸、化疗）不应设计成切片。

不要有太多的痕迹：一项调查显示，有15~25个痕迹的抗高血压药物不容易折断，特别是当老年人使用较小的痕迹时。如果痕迹不容易折断，大多数患者会选择放弃碎片，这将失去其痕迹的价值，放弃一些剂量。

断片后应与断片前的药物释放机制保持一致，特别是对于控制药物释放的调试制剂，断片后其调试功能不能被破坏。或者以琥珀酸美托洛尔缓释片为例。在压片之前，将其制成独立的缓释微丸。丸芯为酒石酸美托洛尔，外面包缓释膜，然后压片。因此，它的调试效果在于独立的微丸。每个微丸都是独立的释放单元。因此，破碎后不会破坏其调试功能，但不能咀嚼或压碎，因为咀嚼或压碎会破坏其释放单元系统。

仿制药的痕迹设计应与RLD一致：如果RLD有痕迹，仿制药也应具有相同的痕迹，以获得与RLD分割剂量相同的等效；如果RLD没有痕迹，仿制药就不应该有痕迹，除非公民请愿，增加痕迹具有临床价值和合理性，否则可以批准增加痕迹。如果RLD的雕刻设计受到专利保护，仿制药公司可以联系仿制药办公室获得官方指导。

刻痕片质量标准控制

如果碎片服用，应作为整体治疗剂量，因此其剂量均匀性、体外溶出性质等质量标准应与整体一致，任何碎片部分应符合相应的成品质量释放标准。同时，FDA指南指出，任何推荐的溶出试验都必须使用n≥相应的溶出试验应在12个断片部分进行。

速释制剂

剂量单位均匀性：与整片一致，需要检测断片部分的均匀性。如果理论断片部分含有活性成分≥处方中25mg或活性成分的比例≥25%时，剂量单位的均匀性可以通过碎片部分的片重差来控制；否则，需要单独检测碎片部分的含量均匀性。

碎片重量损失：碎片会出现粉末或碎片，从而失去最终剂量。圆形雕刻比椭圆形或胶囊损伤更明显，因此需要控制其重量损失。一般取15片，断片后断片部分(2片30个半片，3片45个3片)与15片相比，重量损伤应控制在3.0%以内，断片过程中的碎片不得参与重量损失的计算。分别检测整片剂硬度的上限和下限。

脆性碎度：断片后部分应与整片相同，检测脆性碎度，并满足脆性碎度的要求（质量损失）≤1.0%)。应分别检测整片剂硬度的上限和下限。

溶出试验：断片部分也应进行与整片相对应的溶出试验，溶出结果应符合其成品质量放行标准。

调试制剂(包括缓释制剂、缓释制剂和靶向制剂)

骨架片技术的使用：除满足上述速释制剂的相关要求外，还应在硬度上限和下限进行取样和检测；断裂部分的溶解应与整个片相似，并满足要求。

使用涂层后压片技术：即微丸压片。压片前的微丸应与压片后的整个和碎片的溶解符合F2相似因子标准，以确保微丸在压片过程中不会被压碎，其释放机制也不会改变。

稳定性

断片部分应为25°±2° / 60%RH±在5%RH条件下，检测90天的稳定性，以确保将来放置在药房发药容器（无密封/无干燥剂）中的稳定性。

掰片能力

一般来说，机械碎片（片剂专用分割器）和非机械（即手工碎片）（也有干净的菜刀或剪刀，但这两种方法有点粗糙）。然而，他们中的大多数人更喜欢手工碎片。因此，最终的成品片应该很容易碎片。2000年，荷兰药品评估委员会拒绝从法国进口Zocor 由于刻痕片不易断裂，200毫克。

产品名称和产品标签

符合上述标准的新产品可标注为功能标记。所有以下处方信息都应出现此类标记信息：

①强调剂型和规格的部分；

②所有处方信息部分的剂型和规格；

③所有处方信息的运输部分。

这些信息也应包括在患者说明书和医学指南中。不符合本标准的新产品不得经FDA批准，不得包含划痕特征，也不得在说明书中提到划痕信息（包括陈述，如平分等）。

后记

碎片设计增加了剂量调节的灵活性，便于增加或减少剂量。但一般不鼓励药物设计成刻痕片，除非是维生素或止痛药等不均匀的药物，否则不会引起明显的不良反应。不建议用于治疗重大疾病的药物、缓释片或肠溶包衣片，也不建议用于无刻痕片或碎片。

划痕片最大的风险是切片不平等会导致剂量波动，可能对某些治疗窗口狭窄的药物（如华法林、地高辛）产生较大的治疗效果；对于半衰期较长或治疗窗口较宽的药物，切片剂量波动不会产生较大的临床后果。因此，FDA将断片称为“ A Risky Practice”。另外，如果药片不用于碎片服用，则不能擅自增加刻痕。

参考文献：

1. FDA关于片剂刻痕注册技术要求的讨论

2. FDA Guidance，Tablet Scoring: Nomenclature，Labeling，and Data for Evaluation.

3. Tablet Splitting: A Risky Practice